嗎啡烷最新合成方法研究結果

2018-01-22 11:49:47    來源:摩帆網 關鍵詞: 化合物 有機合成 定制化合物 
嗎啡烷結構一直以來是有機合成化學的研究熱點,也是藥物化學里重要的優勢骨架。在生物堿morphine和strychnine以及近年來akuammiline和daphniphyllum家族系列生物堿(圖1)的全合成中,該核心骨架是新方法和新策略應用的標桿。盡管文獻已報道了眾多嗎啡烷的合成方法,發展新穎的構環方法并設置易于后續轉化的官能團,依然是當前合成研究的重點。

 圖1. 含嗎啡烷骨架(紅色標注)的代表性天然產物分子

圖1. 含嗎啡烷骨架(紅色標注)的代表性天然產物分子

最近,有課題組將亞硝基-烯反應(nitroso-ene)應用于嗎啡烷骨架的構建,拓展了亞硝基-烯反應的反應模式。溫和的反應條件,優異的區域選擇性以及廣泛的官能團容忍度,同時也適用含氮、氧雜環的底物,為嗎啡烷類系列藥物先導化合物提供了快捷的合成方法和進一步轉化的空間(圖2)。

 圖2. 適用的代表性底物

圖2. 適用的代表性底物

在底物拓展中,發現經亞硝基-烯反應后生成的環外雙鍵的立體選擇性較差,且對于環丙烷取代基,反應后并未發現開環產物。鑒于文獻烯丙位的環丙烷取代基常作為“自由基鐘(radical clock)”使用,因此這一特異性的反應結果促使他們深入思考反應的機理問題。而目前關于亞硝基-烯反應的歷程一直不夠明確,化合物特別是對于高活性的?;鶃喯趸南┓磻臋C理研究更是鮮有研究報道。DFT理論計算揭示該類亞硝基-烯反應是分步的:反應先經歷了亞硝基對烯烴的加成反應,產生雙自由基中間體或兩性離子中間體,隨后經歷快速攫氫過程得到產物(圖3)。其中攫氫反應的過渡態采取椅式六員環構象較為有利,否則主反應不發生或其它競爭性副反應變得更為有利。這些計算結果為實驗現象提供了有力的理論支持,也是對文獻中機理研究的有益補充。

 圖3. 對于底物1d的DFT理論計算研究 ((U)B3LYP/6-31+G(d))

圖3. 對于底物1d的DFT理論計算研究 ((U)B3LYP/6-31+G(d))

該方法學也在生物堿kopsone的首次合成中得到成功的應用(圖4)。我們常聽說 “Teaching an old dog new tricks”和“老藥新用”,定制化合物挖掘老的化學反應也是如此。目前該課題組正致力于“亞硝基-烯反應”這一“老”化學在更多結構新穎的天然產物的合成以及制備用于活性篩選的系列雜環化合物中的應用。

 圖4. 天然產物kopsone的首次合成

圖4. 天然產物kopsone的首次合成
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