酚類化合物反應最新研究發現

2018-01-16 16:02:27    來源:摩帆網 關鍵詞: 化合物 定制化合物 醫藥中間體 
據摩帆網了解,苯酚類化合物是一類重要的大宗化工品,是制備許多天然產物、染料、藥物、以及高分子材料的重要原料。然而,高度化學選擇性和高度區域選擇性地制備酚類化合物的衍生物卻一直是化學合成領域中的一個挑戰醫藥中間體定制。

在以往的研究當中,對于酚類化合物選擇性官能化的策略,大多是將酚羥基轉化成為碳氫鍵活化的導向基團,從而達到鄰位選擇性衍生化的目的(圖1a)。另一方面,直接使用自由的酚羥基作為導向基團來合成高取代酚類衍生物,則是一種最直接地實現化學反應原子經濟性的策略。但是,在這方面的研究當中,反應對酚類底物的選擇性一直是困擾著合成化學家們的難題(圖1b),目前只有幾例報道。

近日,有課題組通過設計新穎的自由基反應,利用銅催化劑,實現了酚類化合物的鄰位與胺甲基三氟硼酸鉀試劑的自由基偶聯反應(圖1)。在這個反應當中,沒有保護的酚類化合物的羥基鄰位碳氫鍵被專一性地轉化成為胺甲基,而未在其它區域或位置發生反應。

圖1 苯酚類化合物選擇性官能化反應

圖1 苯酚類化合物選擇性官能化反應

該反應具有原料簡單易得、條件溫和(80 ℃,弱堿)、操作簡單(敞口反應)、官能團兼容性好、收率高、且具有對酚羥基鄰位專一選擇性的特點,對含氮、氧雜環的底物同樣適用,為合成具有生理活性的小分子化合物提供了簡便、快速、低成本的方法(圖2)。同時,該反應適合放大,其策略也為初級化工品精細化提供了新思路。

圖2 底物結構

圖2 底物結構

對于該反應具有的專一鄰位選擇性,作者提出反應過程中可能涉及六元環過渡態的單電子自由基轉移機理(圖3)。首先,苯酚與CuII配體交換,生成酚銅物種A。然后,胺甲基三氟硼酸鉀試劑與CuII配位,形成中間體B。隨后,三氟硼酸鉀試劑被CuII氧化生成相應的自由基中間體C,C進一步脫去一分子三氟化硼,得到烷基自由基中間體D。該烷基自由基通過六元環過渡態,專一性地進攻苯酚的鄰位,同時銅氧鍵發生均裂,得到酮類物種E。E進一步發生異構化,得到相應的最終產物。CuI進一步被氧氣氧化成CuII而完成循環。

圖3 可能的反應機理

圖3 可能的反應機理

目前為止,盡管該反應的機理仍有許多不明之處定制化合物。但就該反應而言,使用裸露的酚羥基就能夠達到專一的鄰位選擇性;另一方面,溫和的條件,優秀的產率和良好的官能團容忍性,也讓該反應在藥物活性分子的合成中會有廣闊的應用前景。
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