我國發現首例肽類樹狀大分子抗腫瘤藥物

2017-12-29 15:14:30    來源:摩帆網 關鍵詞: 定制合成 有機合成 化學合成 
傳統高分子藥物往往是指小分子藥物與本身不具備藥理作用的高分子骨架鍵合而成的一類藥物定制合成。大多數高分子不能滿足新型藥物創制“化學藥物結構確認”的基本前提,并在生物安全性、質量控制和藥理活性等都存在重大缺陷。因此,如何發展具有自身藥理活性的精準高分子藥物是生物醫用高分子領域面臨的巨大挑戰。

樹枝狀大分子是一類具有三維規整結構、高度支化的單分散性納米高分子。近日,我國科研組公布了世界首例肽類樹狀大分子抗腫瘤藥物。此種結構精準、高純度、高活性的大分子藥物能夠與核酸發生超分子作用,干擾腫瘤細胞周期并誘導腫瘤細胞凋亡,對多種腫瘤細胞及耐藥細胞具有廣譜抗腫瘤活性。這一研究成果徹底改變了高分子只能作為載體材料的命運,開創了精準高分子藥物的新方向。

眾所周知,手性是自然界的本質屬性之一,很大一部分的小分子藥物具有手性結構,他們的藥理作用是通過與體內大分子之間嚴格手性匹配與分子識別實現的;當前手性藥物已成為國際新藥研究的主要方向之一。然而,如何精準化構筑與調控高分子空間立體結構是手性高分子藥物研發的關鍵瓶頸。

此研究團隊以天然手性氨基酸為重復單元,有機合成精準設計與合成了一系列不同代數的純手性樹狀大分子(圖1)?;閷τ钞悩嬻w的L型與D型肽類樹狀大分子均具有精準的分子結構、空間立體結構和仿蛋白納米結構(例如,第四代L型與D型樹狀大分子的分子量為5911、納米尺寸為8 nm)。

我國發現首例肽類樹狀大分子抗腫瘤藥物1

圖1. 手性樹狀大分子藥物基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜(A);透射電子顯微鏡照片(B);旋光光譜圖(C);圓二色譜圖(D)。

他們揭示了L型與D型樹狀大分子的細胞及動物水平的藥理活性(圖2);發現D型樹狀大分子的理化性質優越、生物利用度高,能夠快速激活細胞自噬的信號通路,誘發腫瘤細胞內形成自噬小體和自噬溶酶體,顯示出了比臨床醫用自噬誘導劑(雷帕霉素)更富有成效的自噬誘導效果。化學合成確證了D型樹狀大分子藥物可作為高效自噬誘導劑,協同抗癌藥物殺滅腫瘤細胞、增加化療藥物敏感性,特別是自噬缺乏的腫瘤細胞(如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等)。手性樹狀大分子藥物的成功設計及其藥理作用的發現不但提供了一類新型的自噬誘導實體藥物,而且大大推動了高分子藥物創制的發展。

我國發現首例肽類樹狀大分子抗腫瘤藥物2

圖2. 手性樹狀大分子藥物自噬誘導活性的激光共聚焦定性(A)和流式細胞儀定量(B)分析;自噬相關亞細胞結構分析(C);自噬相關蛋白分子分析(D);動物水平的手性樹狀大分子藥物自噬誘導活性(E)。
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