(-)-Spiroleucettadine的首次全合成

2017-12-04 11:41:31    來源:摩帆網 關鍵詞: 定制合成 有機合成 化學合成 
據摩帆網了解,Spiroleucettadine是2004年首次從亮黃色的鈣質海綿Leucetta 中分離出來的生物堿定制合成。這種海洋天然產物表現出對耐久腸球菌顯著的抗菌活性(MIC < 6.25 μg?mL-1),與此同時還具有新穎的反式稠環2-亞胺咪唑-四氫呋喃母核結構,由此引發了廣泛的關注。然而連續幾個研究團隊在研究利用高價碘參與的氧化螺環化反應構建核心稠環骨架時均發現,5,5-反式稠環與2-亞胺咪唑結構十分不穩定,天然產物的合成嘗試紛紛失敗。由此他們開始對這種結構的合理性提出質疑,并重新修正了spiroleucettadine的結構(2)。該結構還進一步通過密度泛函理論(DFT)計算和X射線單晶衍射得到證實。

 圖1 spiroleucettadine的最初結構(1)和修正結構(2)

圖1 spiroleucettadine的最初結構(1)和修正結構(2)

鑒于X射線單晶衍射表征并不是一貫可靠,而核磁共振表征和質譜分析的研究也無法得到該天然產物分子具體的結構,化學合成便成為唯一確定其結構的有效手段。最近,研究組發展了一條高效的仿生合成路線,以L-酪氨酸作為原料,實現(-)-spiroleucettadine的首次專一選擇性全合成。合成過程中兩次使用高價碘參與的氧化反應,分別用以構建螺環中心以及甲氨基側鏈。

作者首先對spiroleucettadine 2進行逆合成分析。2可以經由咪唑啉酮9通過具有挑戰性的C5氧化來實現,而9可以通過脲中間體10發生高價碘參與的氧化/雙環化反應來合成,而中間體10可以很方便地由酪氨酸衍生的酮11來制備。

圖2 逆合成分析

圖2 逆合成分析

作者從商業可得的N-Boc-L-酪氨酸甲酯12出發,起始原料12的酚羥基進行O-芐基化和甲酯水解兩步反應得到羧酸中間體13,兩步產率分別為87%和82%。13順利轉化為相應的Weinreb酰胺14,與對甲氧基芐基格氏試劑反應有機合成,得到的中間體在酸性條件下消除Boc保護基得到α-氨基酮鹽酸鹽中間體15,兩步產率分別為67%和74%。

圖3 α-氨基酮鹽酸鹽中間體15的合成

圖3 α-氨基酮鹽酸鹽中間體15的合成

隨著快速建立起的spiroleucettadine碳骨架,接下來作者致力于構建N-甲基硫脲部分。鹽酸鹽中間體15中和后與N-甲基氨基甲?;溥蚍磻玫街虚g體16,16在弱酸性條件下進行氫化消除芐基,主要得到脫水的咪唑啉酮產物17。然而,作者發現該副反應可以通過改變保護基消除的順序得到很好的避免。中間體11通過Pd/C氫化消除芐基保護基得到酚中間體18,18經TFA處理消除Boc保護基,以93%的產率得到19,接著與N-甲基氨基甲?;溥蚍磻玫竭溥蜻?0,20與中間體10之間存在平衡,其混合物無需純化直接在PIFA的氧化下得到中間體9,兩步總收率為17%,其結構也通過X射線單晶衍射表征得以確定。

圖4 咪唑啉酮9的合成

圖4 咪唑啉酮9的合成

順利得到咪唑啉酮中間體9后,反應進一步以氟苯作為溶劑,在DMP的氧化下以75%的產率順利得到21,21再與甲胺鹽酸鹽發生親核取代反應,以91%的產率得到目標產物2,由此完成了spiroleucettadine的全合成。

圖5 (-)-spiroleucettadine 2的最終合成

圖5 (-)-spiroleucettadine 2的最終合成

研究組首次報道了(-)-spiroleucettadine的全合成工作,他們以L-酪氨酸衍生物作為起始原料化學合成,通過11步的仿生合成途徑實現了天然產物分子的高效合成。該方法簡單高效,其中只需要經歷兩次保護基消除過程。兩次設計高價碘試劑參與的氧化反應是整個全合成路線中的關鍵,分別用于構建螺環中心以及甲氨基側鏈。該工作對繼續深入研究Leucetta 生物堿的生物活性及構效關系具有重要的意義。
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