人體免疫系統是如何對抗“真菌襲擊”的?

2017-09-15 14:10:45    來源:摩帆網 關鍵詞: 化合物 化合物定制 小分子技術 
人們每天平均吸入大約 1 千至 100 億個霉菌孢子——更不用說在在經歷過 5 級颶風帶來洪水后,真菌更是以井噴之勢繁殖。任何一個孢子都具有在我們溫暖而潮濕的肺部定植的能力化合物。在這樣的環境中,真菌孢子將展開自己的卷須,像藤蔓一樣生長,隨后侵入并損傷我們的器官,慢慢的填滿我們的呼吸道,使我們慢慢窒息身亡。

萬幸的是,我們的免疫系統保護著我們,在絕大多數情況下使我們避免了如此痛苦的死亡方式。然而新的研究表明,它們對我們的保護并不是對真菌進行殘暴的屠殺——而是采取更有尊嚴的方式防守戰線。

根據這項上周四發表在《科學》雜志上的研究,在我們的肺部,免疫細胞將首先安撫遠道而來的真菌孢子,接著迷惑它們,使它們自己摁下自我毀滅的按鈕。而當研究者通過基因改造的方法使孢子自毀滅系統失活后,小鼠的免疫細胞將無法抵御真菌的入侵。

這一發現表明,我們的免疫系統使用了非常聰明的方法來“維持肺部免疫的滅菌功能”,本研究的領導者、來自紀念斯隆凱特琳癌癥中心的傳染病專家 Tobias Hohl 說。

但并非所有人都如此幸運。那些免疫系統因藥物抑制、其它病原感染或自身免疫病而功能異常的人們無法對抗真菌感染。對于這些病例,研究者們希望這一關于真菌免疫的新觀點,能夠啟發治療及預防易感人群真菌感染的新方法。

為了排除真菌間的相互影響,研究者們對哺乳類免疫細胞與煙曲霉(世界范圍內造成真菌性肺炎最常見的病原體)的相互作用直接觀察。他們發現,一種孢子與中性粒細胞間發生了重要的作用:快速移動的免疫細胞沖向入侵的病原體,像吃豆人一樣吞掉它們,并發出激活炎癥反應的化學信號。

這種情況下,中性粒細胞吞噬了煙曲霉孢子化合物定制,但并非真正的消滅它們。相反的,孢子啟動了細胞程序性死亡——即細胞自殺或凋亡。

細胞程序性死亡(Programmed cell death, PCD)是動物、植物及真菌界常見的一種生理機制,為了實現更大的利益,細胞選擇自我凋亡。在一些情況下,如過度應激或無法修復的DNA損傷時,自毀滅系統啟動。如果一個細胞失去了 PCD 功能,即實現了“永生”,常常意味著癌癥細胞及腫瘤的發生。

為了進一步確認中性粒細胞啟動了孢子的 PCD,研究人員利用了基因工程方法。他們挑選了孢子中一個編碼合成名為 Survivin 蛋白的基因。與人類細胞中功能類似,Survivin 將阻礙 PCD 發生。因此研究者們編輯孢子基因使類Survivin 蛋白過度產生,這樣它們幾乎無法自我凋亡。

在小鼠實驗中,過載 Survivin 的孢子并未如正常情況下一樣死亡,同時它們變得更為致命——殺死了對照組三倍之多的小鼠。進一步研究中,研究者發現 Survivin 增強孢子造成了嚴重的組織破壞。但當他們給藥阻斷 Survivin 后,孢子再次被中性粒細胞殺死并且無法造成致死性疾病。

那么中性粒細胞是如何讓孢子自殺的呢?在實驗室中,研究者們注意到攜帶更多 Survivin 的孢子在氧化應激狀態下能夠更好的存活。因此他們認為這或許是由于免疫細胞使用了 NADPH 氧化酶來迷惑孢子,使它們認為自己被困在了應激環境中。這個假設也與具有 NADPH 氧化酶基因缺陷的患者更容易被真菌感染這一現象吻合。

能夠非常確信的是,缺乏該酶的小鼠幾乎無力抵抗孢子的進攻,無論該孢子是否過載 Survivin 蛋白小分子技術。換句話說,缺乏這種產生應激作用的酶,中性粒細胞將無法說服孢子自我了斷。

總體而言,這項研究說明我們的免疫系統為了保護我們不受真菌襲擊可謂是“絞盡腦汁”。接下來,如果我們能夠發現一個模擬真菌凋亡系統相似的過程,或許將來我們能夠更好地保護易感病人不受損傷。
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